正确选择合理使用除菌过滤器
BFSI艺采用除菌过滤技术除菌，产品在正常情况不进行最终灭菌。与其他灭菌方法相比较，除菌过滤的风险最大，在BFSSJ~艺中除菌过滤器是产品除菌的唯一措施。正确选择合理使用除菌过滤器，是BFS无菌工艺的重要组成部分。
GMP对非最终灭菌产品的过滤除菌及过滤的选择使用，制定了较为严格又具体的规范：GMP附录I第七十五条，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：(1)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用0．22 m (更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。(2)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。(3)除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。(4)过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。(5)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过1个工作日。
FDA在《无菌制剂生产质量管理规范》中对除菌过滤器的使用、验证也做出了明确的要求：“无论使用什么滤器或联合使用，验证应包括模拟待过滤材料最坏生产条件的微生物挑战和用于该试验的滤器的完整性试验结果。在正确验证给定产品、工艺和过滤的过滤操作后，重要的是确保在生产过程中使用相同的滤器。在单个批次处理后，灭菌滤器应按常规抛弃。然而，当能够证明重复使用是合理时，无菌滤器验证应包括最大处理批数。滤器的完整性试验可在处理前进行，处理后应按常规进行。”
上述规范充分说明了除菌过滤器在无菌工艺中的重要性。除菌过滤技术是一项复杂的综合技术，绝不是装一支0．22 m过滤器即可除菌这么简单。除菌过滤器选择使用不当，会造成产品微生物污染，导致产品批报废或重大药害。因工艺的特殊性，在BFS工艺中还要特别警惕内毒素造成的产品污染。 无菌塑料包装
(1)细菌内毒素耐热性强，121℃／30 mm无影响，150℃ 数小时不裂解，180℃／4 h，250℃／45 mm才能完全破坏。对微生物进行控制是无菌工艺的主要内容，决不能把终端灭菌和热处理看作是消除内毒素污染的可靠手段，要通过工艺的全过程控制来防止产品内毒素超标。
(2)细菌性内毒素体积小，可以通过除菌过滤器进入滤液中。除菌过滤器只能拦截细菌，而不能全部拦截内毒素。除菌过滤器因不能实现切向流，其本身就是一个积累微生物的污染点，每只除菌过滤器的承载量是有一定的限度的，随着过滤量的增加，过滤器上游积累层的增加，微生物穿过过滤器的风险就会随之增加。超时、超荷载量使用除菌过滤器，会增加滤液中细菌内毒素含量。
(3)细菌性内毒素具有溶于水、不蒸发的特性，在BFSI艺中，系统CII)／SII)以后，用热的注射用水对系统进行冲洗，然后用洁净压缩气体进行吹干，可以最大限度地消除系统内的细菌内毒素。
BFSI艺中使用的除菌过滤器，在选择时不能简单地按过滤器孔径，同是0．22 m的过滤器不一定都能除菌。一定要选择除菌级的过滤器，并对除菌效果进行验证。同理过滤器的完整性检测只能证明过滤器是完好的，不能证明过滤器的除菌效果。除菌过滤器在使用时的温度、压力、流量等工艺条件对除菌效果都有影响，所以对除菌过滤的工艺条件必须进行验证。
除菌过滤系统SIP和完整性检测是一项从设计开始的、规范的、程序性很强的工艺过程。建议看一看美国密理博公司的《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》，对正确进行除菌过滤器在线灭菌和完整性检测，会有很多有益的帮助。无菌安瓿